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时间:2019-10-08 22:19来源:使用说明
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  1综合优点▲=…:两者配合使用★…,西比灵治标□●▪□▷=,能有效迅速缓解症状◁▼,龙胆泻肝丸治本▼…▷◁▪,降肝火可以从根本上治疗偏头晕☆△-,二者合用标本兼治●▪▲△,效果肯定◆▲□○,而且副作用小▷…▪▼☆,价格便宜□▽◆◇■。能有效的控制和缓解肝火上亢导致的偏头痛症状•□☆▷。

  适应症1•★.高血脂•★☆◇▽,高胆固醇血症△□◇,原发性高胆固醇血症患者□☆■•,包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者□▪○◇…◆,如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意★☆□●,应用本品可治疗其总胆固醇升高••、低密度脂蛋白胆固醇升高●•★、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高▲-◁☆。

  2-▽◁…-★.在纯合子家族性高胆固醇血症患者◆☆★★▽,阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时)△☆■=,以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇△=◁■▲□。

  不良反应1■●.本品最常见的不良反应为胃肠道不适▽◁▷-=,其他还有头痛★=…★▲、皮疹•▲★、头晕▽■◇、视觉模糊和味觉障碍★□■◁◆.

  4-■▽•◁.罕见的不良反应有肌炎•▲、肌痛★▪=△•、横纹肌溶解○◇◁•▽,表现为肌肉疼痛•◁、乏力•◁▪、发烧◆□▲☆★,并伴有血肌酸磷酸激酶升高◇•☆▲▼•、肌红蛋白尿等▼▼◆▷…,横纹肌溶解可导致肾功能衰竭-◁△=,但较罕见•■▷.

  5▷△▽•●.本品与免疫抑制剂◇□▽▷☆☆、叶酸衍生物◇●•…○▷、烟酸◇▲、吉非罗齐□-…▪●-、红霉素等合用可增加肌病发生的危险◇□◁☆.

  禁忌1•●□▷.对阿托伐他汀过敏的患者禁用◇•-•☆.对其他HMG-CoA还原酶抑制剂过敏者慎用◆☆▽□○◆.

  注意事项1▽▼•.用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶••。应用本品时血氨基转移酶可能增高☆▪=◇●,有肝病史者服用本品还应定期监测肝功能试验-■…■▷○。

  2★…▪….在本品治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的3倍…-,或血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎★●▽•■、胰腺炎表现时•○◁▪,应停用本品△▷◇。

  3-■▽◇.应用本品时如有低血压▲▼■★、严重急性感染○…••、创伤■▼☆▪▪、代谢紊乱等情况◁-☆□••,须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭▼◆-。

  6◇○◁☆.饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法•☆☆▷◆,加强锻炼和减轻体重等方式•●◇◇□…,都将优于任何形式的药物治疗○-。

  7▲●=△.由于在动物实验中本品可导致胎儿发育不良及在母乳中是否有排泌尚不清楚•▼■•,故在孕妇及乳母不推荐使用-▷☆▪▽○。

  孕妇及哺乳期妇女用药1=☆■●. 孕妇使用本品的安全性尚未确立☆▷▽▽◆.育龄妇女只有在怀孕可能性极小和已被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品•=.服用本品的妇女一旦受孕◇•,应及时停药并告知对胎儿的潜在危险◆…●▽▽.

  (1) 氨氯地平的研究★▷:在妊娠大鼠和兔子各自的重要器官发育时期给予剂量达10mg/kg/日的氨氯地平(按mg/m2 换算□◆▼,分别8 倍*于﹑22 倍*于人体最大推荐剂量10mg)-★,未发现药物致畸以及胚胎/胎儿中毒●◇☆•○.但是△●,在大鼠交配前及交配至妊娠的全程中▷-▼•-■,给予相当于10mg/kg/日氨氯地平▼◇□■▪,其胚胎数有显著的降低(约50%)■▽,胎死宫内数显著增加(约5 倍)★▼•.研究显示▼★••▲◇:氨氯地平的这个剂量能够延长妊娠期和产程◇◆▼.目前尚缺乏对孕妇足够的对照研究▲▽★•▽.以50kg 体重的患者为基础◇■.

  (2) 阿托伐他汀的研究▷▪:阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平◆▪★.当大鼠剂量高达□◁◆=◆。00 mg/kg/日▼▽-,兔子剂量高达100 mg/kg/日=●▲▲,本品未产生致畸作用•-▲△.依据体表面积(mg/m2)计算▽□••-○,这些剂量约为人类暴露用量的20 倍(大鼠) 或20 倍(兔子)●▪.在一项研究中◇◆▼,大鼠的给药剂量是20▲●▼, 100■☆▲, 或225 mg/kg/日◁▼◁-●◁,从妊娠第7 天至哺乳期第21天 (断奶)-◁, 母亲的给药剂量为225 mg/kg/日时幼畜出生﹑新生﹑断奶和成熟期的存活率降低▽•▷.母亲的给药剂量为100 mg/kg/日□▲◆■▪,幼畜第4 和21 天的体重下降•▷-◇■;母亲的给药剂量为225 mg/kg/日在出生•◇•-▼★,第4 天-△,21 天和91 天的幼畜体重下降•●▼▷•;幼畜发育延迟(剂量为100 mg/kg/日出现罗特尔综合症□★▷•,而225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应■▷▼;剂量为225 mg /kg/日出现耳廓分离和眼裂)▪■○▪◇.这些剂量相当于人每日服用80 mg 剂量时曲线 mg/kg/日)-★◁-.罕见因宫内HMG-CoA 还原酶抑制剂暴露而发生先天畸形的报告▽•●.一名在妊娠前三个月期间服用洛伐他汀和硫酸右旋苯异丙胺的妇女■▼◇●•,报告出生婴儿为严重先天性骨骼畸形﹑气管食管瘘和肛门闭锁(VATER 法特联合征)△◆◁-.

  2☆○. 分娩▽◁▪○.尚无本品对孕妇影响的研究…○▼▲-,包括氨氯地平和阿托伐他汀在分娩过程中对母亲或胎儿的研究以及对产程的影响□▪=■.对大鼠的研究表明氨氯地平可延长大鼠的产程▷▼.◁○•☆。▲◇-★▲. 哺乳期妇女用药△■□:目前对本品的氨氯地平成分是否经人乳分泌尚不清楚◆▷▽…-=.被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的药物浓度分别是母鼠乳汁中的50%和40%◁▲■▲-.由于对哺乳期婴儿的潜在副作用◁★•,服用本品的妇女不应哺乳(见【禁忌】)…■.

  阿托伐他汀应只由专科医生在儿童中使用▷◁○▼△。阿托伐他汀在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁)患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者◁☆•●◆◇。阿托伐他汀在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日…▪……•▪。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料△▷=▼。

  (1) 氨氯地平的研究★☆◆•: 氨氯地平的临床研究没有足够数量65 岁以上的受试者以确定老年受试者是否与年轻受试者的反应不同•◆•。其他的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别★○▼•-●。一般来说▽◁○▽,考虑到多数情况下老人有肝﹑肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大◆▼○●,老年患者的剂量选择要谨慎•▽,通常开始宜用剂量范围内的低剂量●△☆。老年患者对本品的清除率降低●◁☆●•,导致曲线下面积(AUC)增加约40-60%△□★○◆,因此宜从小剂量起始(见【用法用量】)□○◇。

  药物相互作用1▼◇●▲★○.在应用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间…★▲△☆▽,与下列药物合用可增加发生肌病的危险性★▲◆◁,如=○◁:环孢菌素★-、纤维酸衍生物△…◇、大环内酯类抗生素包括红霉素•▽,咪唑类抗真菌药★◆○★▼•,HIV蛋白酶抑制剂或盐酸■…▼。在极罕见情况下□★●•◆☆,可导致横纹肌溶解…△■,肌球蛋白尿而后继发肾功能不全•◆▲△…。在这些药与阿托伐他汀必须合用的情况下△…◆☆,应当仔细考虑联合治疗的获益与风险=▽★▪。当患者正在接受可增加阿托伐他汀血浆浓度的药物治疗时=▷,建议从较低剂量开始阿托伐他汀治疗◆▷■=◁。合用环孢菌素=•◆-▼,克拉霉素和依曲康唑时◇=◁▪,应当考虑降低阿托伐他汀的最大剂量☆•…,同时建议对这些患者进行适当的临床检测◆☆■◁▲。(见【注意事项】)△…■▷-•。

  2◇•▲==◁.细胞色素P450 3A4抑制剂■▪••:阿托伐他汀经细胞色素P450 3A4代谢=■□,本品与细胞色素P450 3A4的抑制剂(环孢菌素•▪▼◁、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和咪唑类抗真菌药如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂)合用时可能发生药物相互作用▷=。合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加◆▷,所以☆•▼•…-,当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意(见【注意事项】)…○★■◇☆。

  3•□☆=.载体抑制剂□▼:阿托伐他汀及其代谢产物是OATP1B1载体的底物•▷△。阿托伐他汀10 mg与环孢菌素5▪▲▲◇■.2 mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的暴露增加7◁▲….7倍◇▲●。在阿托伐他汀与环孢菌素必须合用的情况下■▼=◁,阿托伐他汀的剂量不应该超过10 mg★☆。

  4▪☆○◆=.红霉素▪★、克拉霉素○▷•=▪★:红霉素和克拉霉素是已知的细胞色素P450 3A4的抑制剂▼▪◇。阿托伐他汀80 mg每日1次与红霉素(500 mg QID)合用可使阿托伐他汀的全部活性暴露增加33%◇■▼。阿托伐他汀10 mg/日与红霉素(500 mg BID)合用可使阿托伐他汀的暴露增加3★•◆.4倍●☆。在阿托伐他汀与克拉霉素必须合用的情况下•▼,建议服用较低的阿托伐他汀维持剂量▼-=。对于服用超过40 mg剂量的患者▽▷…,建议进行适当的临床监测▪■□◆△=。

  5□◆•.伊曲康唑▪●▷◆:阿托伐他汀20 mg至40 mg与依曲康唑200 mg/日合用=□,可使阿托伐他汀的暴露增加1■▲◇-▷★.5-2◁▷.3倍◆▲▷☆-。在阿托伐他汀与依曲康唑必须合用的情况下…◆□◁•,建议服用较低的阿托伐他汀维持剂量▽…。对于服用超过40 mg剂量的患者◆•,建议进行适当的临床监测-•△☆★。

  6▷■…△○.蛋白酶抑制剂◆★:蛋白酶抑制剂为已知的细胞色素P450 3A4抑制剂◆▼•●,使用说明与阿托伐他汀合用时▷▼,增加其血药浓度■•-。

  7★□▲=□•.盐酸地尔硫卓▽•▲:阿托伐他汀40 mg与地尔硫卓240 mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加51%▷▼★■=。在开始地尔硫治疗或其剂量调整后▪○◆▼◇●,建议对这些患者进行适当的临床监测□=▼。

  8●■▪▷▽◁.单独使用依哲麦布治疗与肌病的发生相关○▲。因此=◇◇▷,依哲麦布与阿托伐他汀联合使用时可能增加肌病的危险性=○•◁。

  9◆△▲•…▪.柚子汁-▼◁▼:包含抑制细胞色素P450 3A4的一种或更多成分●•,可增加经过该酶代谢的药物血浆浓度…◆▷●●★。摄入240 mL柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%□◆,活性对羟基代谢物AUC降低20•□.4%●▪△。但是★▲=▼-,使用说明摄入大量柚子汁(每天饮用超过1•□▷•.2 升■•△,连续5天)可使阿托伐他汀和HMG-CoA还原酶抑制剂活性( 阿托伐他汀和代谢物)的AUC分别增加2▽◁◇▪.5倍和1◇▲▼=▷●.3倍=▪■。所以•▷…,建议服用阿托伐他汀患者不应同时摄入大量柚子汁…=-。

  10…●.细胞色素P450 3A4诱导剂…▲□:细胞色素P450 3A4诱导剂(如依非韦伦▼▼▲…▽△、利福平-◆◆、贯叶连翘)联合应用■▼,可以使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低•□▷▽★◆。由于利福平的双重相互作用机制( 诱导肝细胞细胞色素P450 3A4 和抑制肝细胞摄取载体OATP1B1)•▲-,因为在利福平给药后延迟阿托伐他汀的给药与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关★○◇, 因此建议阿托伐他汀与利福平同时给药=★-■•。

  11=▲•.维拉帕米和胺碘酮-△:尚未进行与维拉帕米和胺碘酮的药物相互作用研究=△□◇◁…。维拉帕米和胺碘酮已知均可抑制CYP 3A4活性◇▽○□●,与阿托伐他汀合用可使阿托伐他汀的暴露增加◇◇★▼★▪。

  (1)吉非贝齐/纤维酸衍生物▼■•●▷:单独应用贝特类药物有时与肌病的发生有关•◆◁●=▼。阿托伐他汀与纤维酸衍生物合用■▽●, 发生肌病的危险性可能增加( 见【注意事项】)•□。与吉非贝齐600 mg BID合用可使阿托伐他汀的暴露增加24%□◇★●▼。

  (2)地高辛▼▽★•☆:本品10 mg与多个剂量的地高辛联合用药时•=…▼★•,地高辛的稳态血浆浓度不受影响…▲。本品80 mg/日与地高辛联合用药时☆▲◆△▪▼,地高辛浓度增加约20%○…■。这是由于细胞膜转运蛋白P-糖蛋白受到抑制•●-。同时服用地高辛的患者应予以适当临床监测▷●▽。

  (3)口服避孕药■○△□△:本品与口服避孕药合用时▼-,炔诺酮和乙炔雌二醇的血浆浓度增高◁-▽。选用口服避孕药时应注意其浓度增高◆◁…●□。

  (4)考来替泊(消胆胺)□★▷◆▪:考来替泊与本品合用时=○,阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约25%▷•。但二药合用的降脂效果大于单一药物使用的降脂效果◁☆-。

  (5)抗酸剂•◁▷:本品与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药混悬剂合用时▽☆▪◁◇,阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约35% ▽★;但其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用未受影响▽△•…▽。

  (6)华法林▷=◇▽-:本品与华法林合用▼▷-◇★★,凝血酶原时间在最初几天内轻度下降△□▽•-○,15天后恢复正常◆•★。即便如此■▽●▽▼=,服用华法林的患者加服本品时应严密监测▽▼。

  (7)氨替比林○○□:本品多个剂量与氨替比林联合用药时未发现对氨替比林清除的影响▽★…。

  (8)西咪替丁-☆◆:有关本品与西咪替丁相互作用的研究未发现二者之间存在相互作用☆☆○。

  (9)氨氯地平◇•…:在健康受试者中进行的药物相互作用研究中-…=▪▲,阿托伐他汀80 mg和氨氯地平10 mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加18%…◁▪▽△■。

  (10)其它•★△●○:本品与降压药物或降糖药物合用的临床研究中■▲=▪◆,未发现有临床意义的药物相互作用□△。

  药物过量1◆◇▪.本品过量尚无特殊治疗措施=□◁▼★。一旦出现药物过量▼■,患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施▲▽。

  立普妥是HMG-CoA还原酶的选择性□◇、竞争性抑制剂▲-•□。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸▽▽▲▲,即包括胆固醇在内的固醇前体◆★▲。临床研究▷◁、病理研究和流行病学研究显示◁★□,总胆固醇(TC)■△○◇,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成★■☆,是心血管疾病发生的危险因素●▲,而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关=•▲◇。

  (2)在动物模型中…▽,立普妥通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平▷=☆•○◁,并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢=◆▲▪○◁;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数☆□★=。立普妥可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平=◇■•◇-,通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效=▽○▲■。立普妥降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症◇•▷□□□、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇…★◁,低密度脂蛋白胆固醇◆▽▲◆-、和载脂蛋白B水平▲●▪。立普妥也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平□◇▷,并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高□○=。立普妥降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇◆…,使用说明低密度脂蛋白胆固醇□▽▷,极低密度脂蛋白胆固醇…▼•○◁▪,载脂蛋白B▪▼▪◇,甘油三酯▷▼□-=,和非高密度脂蛋白胆固醇▲■•-•,并增加高密度脂蛋白胆固醇水平•▷□◆□△。立普妥可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇▷…▼▪。

  (3)药效学▽=:立普妥及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性▲▷▲☆★。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位□□。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关▪•△○•▪。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定(见【用法用量】)•●★=。

  (1)在大鼠进行的一项2年研究中▽□…,给予大鼠的剂量水平10▼▷★,30△◇■=,和100mg/kg/日◇▽△▷,在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤○★▪:一个是横纹肌肉瘤▪▲=■,另一个是纤维肉瘤…▷。这个剂量显示的血浆曲线mg后人类平均血浆药物暴露的16倍★◇。在小鼠进行的一项2年致癌性研究中=-,给药剂量是100••◆▽◇,200▷●○▪▪☆,或400mg/kg/日□☆=△,导致高剂量的雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加▲…◆。这些发现发生在血浆曲线mg口服剂量后平均血浆药物浓度的6倍▼☆。

  (2)在体外研究中=●▼…○,阿托伐他汀在下列有或无代谢活性的实验中无致突变或致畸•-◆••:用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌进行的Ames实验★•◁,在中国仓鼠肺细胞中进行的HGPRT促突变测定分析▪◇★,及在中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测定分析◁▼■=◁▲。阿托伐他汀在小鼠体内微核实验中是阴性的=■•▲。

  (3)在大鼠中进行的剂量高达175mg/kg/日(人体暴露量的15倍)的研究中▲□★-,阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响▪•▪○▲。给予10只大鼠阿托伐他汀100 mg/kg/日(为给予人80mg剂量时的曲线只大鼠附睾发育不全和无精☆…▲▷;30和100mg/kg/日剂量组的睾丸重量显著下降=■,100mg剂量组的附睾重量下降▼=★…◇。在交配前给予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日-•◇△,共11周▼△▪●◁▷,精子活动力和精子细胞头部浓度下降■◇•,而畸形精子增加▽▪▽•☆◁。给予犬10▼▽▷▽◁,40★…=-,或120mg/kg/日阿托伐他汀两年◇◆▪◆□◇,对精液参数或生殖器官的组织病理学未产生不良影响▼•◁=。

  药代动力学本品口服吸收良好☆•◆-■,因经肝内广泛首关代谢…△◁-▼,绝对生物利用度较低○☆□★,大约为12%-☆□…○,本品在肝脏经细胞色素P450 3A4代谢为多种活性代谢物=□□○◇。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时=△▪▼•★,但由于其活性代谢物的影响○-,实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20~30小时☆○△•☆•。本品蛋白结合率为98%△◆•★,大部分以代谢物的形式经胆汁排出◇◆▪■•。

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